از زمان قرن هفدهم ،انتقال خون برای جبران تلفان خون ناشی از زخم وکودکی یا در نتیجه مشکلات درمانی در نتیجه زالواند اختن یا رگزنی صورت گرفته است. تا زمان تعیین هویت پادتن های دلمه کننده انتقال خون با مشکلات زیادی همراه بودند.
این گرفتاریهای اولیه تمایل به استفاده از هموگلوبین بصورت یک حامل اکسیژن در پلاسما را مطرح کرد. تلاش های اولیه این راه حل ها نیز مصیب آمیز است وگرفتاری های چشمگیری دارد که ناشی از تزریق محلول هموگلوبین انسانی بدون استروما است. این گرفتاری ها اغلب نارسایی کلیوی حادی بودند که نتیجه نفروتوکسیته هموگلوبین مستقیم بودند.
تاریخچه خون مصنوعی:
توسعه یک ماده جایگزین بجای خون بر پایه هموگلوبین توسط ارتش بصورت وسیله ای برای داشتن یک توسعه دهنده پلاسمای حاوی اکسیژن موجود برای استفاده از میدان مبارزه است.علی رغم تحقیق جایگزینی خون در دهه 1960 دکتر کلارک للاند شروع به بررسی دسته ای از ترکیبات موسومبه پرفلورکربن کردند. اکسیژن تقریبا 100 برابر توانایی انحلال بیشتر از پلاسما در محلول های پرفلورکربن دارد. در نتیجه مقدار اکسیژن حل شده در پلاسما ممکن است برای ادامه زندگی کافی باشد بدون آنکه نیازی برای هموگلوبین RBC باشد که اکسیژن اضافی را فراهم کند. طبیعت هیدروفوبیک این ترکیبات مستلزم توسعه بعدی امولیسون های پرفلورکربن قبل از در نظر گرفتن این ترکیبات برای استفاده بصورت یک حامل اکسیژن پلاسما است.
استفاده از pluronicbs بعنوان یک عامل ماده امولسیون کننده برای پرفلورکربن ها تولید flusol را توسط شرکت ژاپنی cross Green امکان پذیر ساخت. تلاش های بالینی با این پرفلوروکربن، ناامیدکننده بود. Fluosol فقط در غلظت های کم در امولسیون وجود داشت و pluronicbs باعث مشکلات چشمگیری شد وقتی که امولسیون بطور درون وریدی تزریق شد. توسعه بعدی فن آوری های امولسیون منجر به تولید ترکیبات ای شد که از ملکول های پرفلورکربن با زنجیره کوتاهتر استفاده کرد تا بطور موثرتر پر فلوروکربن ها را امولسیون نماید و غلظت های بالاتر ماده فعال در امولسیون وبنابراین توانایی های حمل اکسیژ ن بالاتر را امکان پذیر سازد.
پایداری توسعه یافته امولسیون هیا جدیدتر نسبت به امولین نسل پرفلورکربن ها برتری دارند و امولسیون های حاضر می توانند رد s برای دوره های طولانی زمانی بدون کاهش قابل توجه فعالیت ذخیره شود.
فیزیولوژی انتقال اکسیژن:
انتقال اکسیژن تابعی از هموگلوبین حاوی اریترولیت است. قسمت هم-آهن از ملکول هموگلوبین امکان اتصال وانتشار اکسیژن را می دهد که بستگی به کشش اکسیژن نسبی ای دارد که به آن هموگلوبین در تماس است. ساختار تترامیک قسمت پروتئین به هموگلوبین امکان اتصال چهارملکول را در داخل بسته های اتصالی در هر واحد فرعی پروتئین را میدهد. تغییر شکل توانایی اکسیژن برای اتصال به هموگلوبین بطور طبیعی رخ می دهد. اندر کنش های اکسیژن هموگلوبین منجر به تغییرات تطبیقی ساختاری برای آسان کردن بارگذاری و باربری اکسیژن در گردش خون دستگاه تنفسی وبافت های پیرامونی می شود. راندمان پیوند اکسیژن وانتشار آن میتواند توسط موازنه اسید -باز فشار جزئی دی اکسید کربن ،دما و2/3 و2/3 دی فسفوگلیسرات تغییر داده شود. جابجایی حاصله از منحنی تفکیک هموگلوبین بصورت یک مکانیزم تنظیمی طبیعی برای تحویل اکسیژن به بافت ها عمل می کند(شکل 1). در PH خنثی، در غیاب هر ماده تعدیل کننده دیگر، PSO از هموگلوبین منفی در خارج از PBC برابر با 17mmHg است.
بنابراین milieu داخلی RBC برای تحویل موثر اکسیژن از هموگلوبین پلاسما عمل می کند. تلاش های اولیه محلول های هموگلوبین آزاد سود کمی برای بیماران دارای این ملکول های هموگلوبین تعدیل نشده نشان دادند که ناشی از تمایل زیاد اکسیژن برای هموگلوبین پلاسما است. تحقیق بعدی اسلوب شناسی های مختلفی را نشان داده است که در تغییر دادن تمایل پیوندی هموگلوبین از اکسیژن برای تحویل دادن اکسیژن به بافت های پیرامونی موثر هستند. لیگاندهایی از قبیل گروه های پیریدوکسل وقتی که به هموگلوبین متصل می شوند، تمایل (آفینیته اکسیژن) را تغییر می دهند و منحنی تفکیک را به سمت راست جابجا می کند. کاهش در آفینیته اکسیژن تحت تاثیر این تغییرات هموگلوبین پلاسما را قادر می سازد تا اکسیژن را به بافت های پیرامونی تحویل دهند.
وضعیت فصلی جانشین خون:
پس از چندین سال تحقیق شدید، فن آوری جایگزین کردن خون بالاخره در حال رسیدن به جایی است که راه حل های موثر بالینی ممکن است یک واقعیت شود.
برای امولسیون های پرفلورکربن ،ملکول های جدیدتر در ارتباط با پیشرفت های در فن آوری امولسیون کردن راه حل هایی را با پتانسیل زیاد برای کاربردهای بالینی تولید کرده است. روش های جدید تغییر شکل شیمیایی وتقاطع دادن، محلول های هموگلوبین را روش ای مطمئن بعنوان حاملان اکسیژن موقتی کرده است.
امولسیون های پرفلورکربن:
پس از تعمییع اولیه با توجه به Fluosol بررسی های بعدی هیچ فایده ای را از تزریق های Fluosol در بیماران دارای کم خونی برجسته نشان ندادند. با محلول های کولوئید بعنوان یک مقایسه کننده، Fluosol اندازه گیری های غیرمستقیم اکسیژن گیری را بهبود نبخشید.
با اینحال، Fluosol برای تزریق بصورت یک حامل اکسیژن در طی رویه های آنژیوپلاستی ترانسلومیال زیر جلدی بارسیک بالا تا اوایل 1993 ادامه یافت هنگامی که تصویب برای این کار برای امولسیون توسط اداره دارو و غذا لغو گردید.
امولسیون های جدید توسعه یافته اند که از عوامل امولسیون کننده شبیه به ترکیب اولیه استفاده می کنند.بویژه پرفلوبرون (پر فلور الکتیل برومید) بصورت یک امولسیون پایدار بی خطر برای تزریق درون وریدی با افزودن مقادیر کوچک پرفلور دسیل برومید بصورت یک عامل امولسیون کننده توسعه یافته است سپس امولسیون با فسفرلیپیدهای زرده تخم مرغ بافر می شود. امولسیون حاصله دارای یک ظرفیت حمل اکسیژن محاسبه شده است که تقریبا سه برابر ظرفیت حمل کردن اکسیژن محلول های فلوسل اولیه است. ظرفیت حمل اکسیژن پرفلوبرون مستقیما با فشار نسبی اکسیژن مرتبط است شکل 2. در این رابطه تحویل اکسیژن پرفلوبرون قابل پیش بینی است. ونفوذ مستقیم اکسیژن مکانیزیمی است که توسط آن اکسیژن به بافت های پیرامونی باردهی می شود. از لحاظ نظری اکسیژن تحویل داده شده توسط نفوذ ممکن است بیشتر موجود باشد و از جریان خون فیلی زودتر از اکسیژن تحویل داده شده به هموگلوبین باربردرای شود.
با اینحال هیچ اطلاعاتی تولید نشده است که این قضیه را پشتیبانی کند.
منافع انتقال اکسیژن پرفلورکربن:
انتقال اکسیژن بصورت گاز محلول در پلاسما شدیدا متفاوت از انتقال اکسیژن بر پایه هموگلوبین است اگر چه مقداری اکسیژن معمولا در پلاسما حل می شود این مقدار نوعا کمتر از 1% کل مقدار اکسیژن در خون شریانی است حتی با کم خونی چشمگیر بر عکس مصرف پرفلوربرون میتواند مقدار اکسیژن حل شده را تا حدود 10- 15% کل مقدار اکسیژن شریانی افزایش دهد که یک افزایش نرم دوای سه برابر است که بستگی به فشار جزئی اکسیژن inspined دارد(شکل 3).
شواهدی وجود دارد که پیشنهاد می کند که نفوذ اکسیژن رخ میدهد و اکسیژناسیون بافت افزایش یافته نتیجه آن است. بررسی های درباره درمان تومور جامد توسط شیمی درمانی یا پرتو درمانی نسبت های مرگ تومور زیادی را نشان داده اند هنگامی که حیوانات با پرفلوربرون مورد مطالعه قرار می گیرند.
انتشار اکسیژن در داخل هسته هیپوکسیک این تومورها، منجر به حساسیت بیشتر این سلول های تومور در حال تقسیم به عوامل آنتی میتوتیک وافزایش فایده آنها می شود.
مشکلات همراه با پرفلورکربن ها:
پرفلورکربن ها از لحاظ بیولوژیکی خنثی هستند ملکول ها در داخل سیستم رتیکولواندو متوقف می شوند، بویژه در سلول های knpffer جگر (کبد) وماکروفاژ ها وسپس در داخل پلاسما بصورت یک گاز حل شده منتشر می گردد. سپس گاز پرفلورکربن بدون تغییر نفوذ می نماید و از طریق ریه ها غیرمتابولیزه می شود در حالیکه پرفلورکربن های قبلی دارای مقدار زیادی از باقیماندن در سیستم رتیوکولواندوتلیال است پرفلورکربن های نسل حاضر از قبیل پرفلورکربن دارای یک زمان نگهداری تقریبا یک هفته ای است. این امر امکان حذف موثر پرفلورکربنها از جگر (کبد) و طحال را می دهد بدون اینکه اندام دچار اختلال عملکرد چشمگیری شود.
با اینحال علی رغم طبیعت خنثی پرفلورکربن، توقف در سیستم رتیکولواند وتلیال ممکن است منجر به پی آمدهای خاصی گردد. تعداد platelet کم می شود که شاید بدلیل opsoniIatior توسط پرفلورکربن وتوقف و حذف بعدی توسط سیستم رتیکولوادنو تلیال است. پرفلورکربن کافی ممکن است سیستم رتیکولواند وتلیال را از بین ببرد که منجر به عفونت های بالقوه یا سایر ناراحتی ها می شود با اینحال این موضوع فقط جنبه نظری دارد زیرا هیچ افزایشی در ناراحتی های عفونی در بررسی های بالینی قبلی ذکر نشده است. باقیماندن پرفلورکربن ها یک مشکل دیگر را در ارتباط با مقدار آن اعمال می کند. پرفلورکربن ها در پلاسما بتدریج محو میشوند یا ناچیز هستند ونیمه عمر آنها تقریبا 3-4 ساعت در فاز پلاسما است. سیستم رتیکولواند و تلیال تقریبا دارای 2 تا 5 روز مرحله نگهداری می باشند قبل از اینکه نفوذ پرفلورکربن انجام شود.
بنابراین اگر چه در فاز پلاسما مدت نسبتا کمی زندگی می کند مقدار اضافی پرفلورکربن ها ممکن است برای چندین نیمه عمر حذف نهایی رتیکولواند وتلیال امکان پذیر نباشد یعنی یک تا دو هفته بنابراین پرفلورکربن ها یک داروی با مقدار واحد و با محدودیت مقدار داروی ناشی از ظرفیت سیستم رتیکولواند و تلیال برای کنترل کردن فاز حذف پلاسما می باشند. در حال حاضر این محدودیت تعیین مقدار نظری است زیرا هیچ اطلاعات بالینی ای وجود ندارد که کند آیا مقدار دهی مجدد منجر به تاثیرات معکوس جدی می شود یا خیر بررسی های بعدی و امولسیون های نسل جدیدتر این موضوع را ذکر خواهد کرد.
وابستگی پرفلورکربن ها به قانون فشار های جزئی امکان بالقوه افزایش موجودیت اکسیژن را فراهم می نمایند. این حقیقت تحویل اکسیژن نیز کاربرد موثر پرفلورکربن ها را به موقعیت هایی محدود می کند که فشار جزئی اکسیژن بالاتر از حد معمولی است یعنی وقتی که کشش اکسیژن alveolar جزیی به locummHg یا بالاتر برسد. رسیدن به این مقدار فشار بدون مصرف اکسیژن مکمل امکان پذیر نمی باشد یک فشار اکسیژن جزئی موثر ممکن است با هر نوع مانوری در ارتفاع غیر ممکن باشد. حتی در حضور اکسیژن مکمل وتهویه کنترل شده بیماران بیماری تنفسی چشمگیر ممکن است نتواند به فشارهای جزئی اکسیژن دست یابند وپرفلورکربن نتواند بصورت یک حامل اکسیژن موثر عمل نماید.
حامل های اکسیژن بر پایه هموگلوبین:
هموگلوبین بدون استروما مدتی است که تولید شده است با اینحال مسمومیت کلیوی چشمگیر ناشی از آن مانع از کاربرد وسیع آن می شود. همگلوبین یک پروتئین تترامیک با چگالی تقریبا 000/61 دالتون است ودر خارج از milieu سلول قرمز خون خودش، ملکول هموگلوبین به سرعت به دیمرهایی از یک واحد فرعی آلفا ویک واحد فرعی بتا تجزیه میشود و علاوه بر ارائه هموگلوبین غیرفعال این دیمرها بعدا توسط کلیه (قلوه) تصفیه فیلتر می شوند و اندرکنش این باقیمانده های هموگلوبین با مقادیر کمی از قطعات دیواره سلول در گلومرول های کلیوی منجر به نکروزیس لوله ای حاد وخراب شدن سریع کلیوی می شود. توسعه یک ملکول هموگلوبین بدون استرومای کلیوی بستگی به توسعه یک تترامر فانک نال هموگلوبین دارد که به دیمرها براساس نفوذ تجزیه نمی شوند این مشکل به شیوه های جدیدی بر طرف شده است.
جلوگیری از تجزیه تترامر هموگلوبین در پلاسما با اتصال واحدهای فرعی پروتئین هموگلوبین به یکدیگر همراه است تا مانع از تجزیه شود. اتصال تترامر هموگلوبین از لحاظ شیمیایی وفیزیکی هر دو صورت گرفته است. اتصال شیمیایی تترامر شامل اتصال واحدهای فرعی توسط یک ماده دو منظوره بی فانکشنال انجام می شود که ملکول های هموگلوبین را متصل می نماید و بنابراین این آنها را پایدار می کند این پلی هموگلوبین ها اکنون تحت بررسی های بالینی بصورت جایگزین های خون بالقوه هستند.
یک مشکل مهم ثانوی عبارت اند از فقدان 2/3 DPG مرتبط با هموگلوبین بدون استرومات است و هموگلوبین بدون استرومای حاصله اگر چه با مواد بی فانکشنال پلیمریزه می شود در مقادیر فیزیولوژیک اکسیژن گیری بافت فانکشنال نخواهد بود. P50 از هموگلوین بدون استروما در محلول تقریبا 17mmHg است.
فرمت این مقاله به صورت Word و با قابلیت ویرایش میباشد
تعداد صفحات این مقاله 28 صفحه
پس از پرداخت ، میتوانید مقاله را به صورت انلاین دانلود کنید
دانلود مقاله خون مصنوعی