مقدمه
در سال های اخیر تعداد زیادی از مولکول های کوچک و بزرگ کشف شده ، به عنوان داروهای تضعیف کننده ایمنی جدید در پیوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند. در این مقاله داروهای مایکوفنولات موفتایل ، لفلونماید ، سیرولیموس و تاکرولیموس که در بیماران خاصیت تضعیف کننده سیستم ایمنی دارند ، مورد بحث و بررسی قرار خواهد گرفت.
در درمان های معمول تضعیف سیستم ایمنی ، عموما موجب کاهش دفع پیوند ، همراه با افزایش بروز عفونت و بد خیمی است. اما داده های آماری حاصل از فاز ااا داروهای مذکور نشان می دهد کاهش دفع حاد پیوند در این داورها در سال اول پس از پیوند ، با افزایش بروز عفونت و بد خیمی همراه نبوده است. چون اغلب داروهای جدید با مکانیسم های متفاوت عمل می نمایند ، طبیعتا سمیت های متفاوتی نیز خواهند داشت. از این رو ، مصرف هم زمان این داروها ، فرصت استفاده از ترکیباتی را می دهد که مسیرهای مختلف ایمنی را مهار نموده اند ، در حالی که سمیت آن ها با یکدیگر هم پوشانی ندارد. به این ترتیب گسترش داروهای جدید پزشکان را قادر خواهد ساخت تا درباره هر بیمار ، رژیم درمانی خاص آن بیمار را تعیین نمایند (1).
مایکوفنولات موفتایل (Cellcept ) Mofetil ) (Mycophenolate )
مایکوفنولیک اسید (MPA) برای اولین بار در سال 1896 از کشت پنی سیلیوم به دست آمد ، سپس اثرات ضد قارچ ، ضد باکتری ، ضد تومور و ضد پسوریازیس این دارو آشکار گردید ، اما هیچ کدام منجر به استفاده کلینیکی نگردید. پس از آن استر MPA ، مایکوفنولات موفتایل (MMF) که فراهمی زیستی بیشتری نسبت به MPA دارد اثرات امیدوار کننده ای در پیوند کلیه و کبد از خود نشان داد. MMF در سال های 1995 و 1998 ، به ترتیب جهت استفاده در دفع حاد پیوند آلوگرافت کلیه و قلب توسط FDA مورد تایید قرار گرفت. علی رغم حضور داروهای جدید پورینی و پیریمیدینی ، در حال حاضر MMF ، مهم ترین کاندیدا در جایگزین شدن به جای آزاتیوپرین می باشد.
فارماکوکینتیک
MMF ، 2 ـ مورفولین اتیل استر MPA یک پیش دارو بوده ، در فرم خوراکی به سرعت و به طور کامل توسط استرازهای پلاسما به متابولیت فعال خود MPA هیدرولیز می شود. MMF به طور کامل در الکل محلول بوده و همچنین کمی محلول در آب می باشد. حجم توزیع این دارو و در تجویز خوراکی یا وریدی L/kg 6/3 می باشد. MPA تقریبا به طور کامل ( 99 درصد ) به آلبومین پلاسما متصل شده ، در کبد به وسیله آنزیم اوریدین دی فسفات ـ گلوکورونوزیل ترانسفراز به مایکوفنولیک اسید گلوکورونید (MPAG) متابولیزه می شود که از نظر فارماکولوژیکی فعالیت کمی دارد. تقریبا 87 درصد دارو ازز کلیه و 6 درصد از مدفوع دفع می شود (1). MPA چرخه روده ای ـ کبدی دارد که منجر به سمیت این دارو در دستگاه گوارش می شود. MPAG به وسیله آنزیم های مخاطی و فلور روده به MPA تبدیل شده و بازجذب می گردد که باعث افزایش غلظت ثانویه در مطالعات فارماکوکینتیکی پس از 6 تا 12 و 24 ساعت می شود.
نیمه عمر نهایی MPA با در نظر گرفتن چرخه روده ای ـ کبدی 8/15 ساعت می باشد (1).
اشکال دارویی
MMF به صورت قرص های mg500 و کپسول های mg 250 و در فرم داخل وریدی به صورت ملح هیدورکلراید موجود است (2).
مکانیسم عمل
MPA ، مهار کننده انتخابی غیر رقابتی و برگشت پذیر آنزیم اینوزین منوفسفات دی هیدروژناز (IMPDH) ، آنزیم حیاتی در بیوسنتز de novo گوانوزین تری فسفات می باشد. مهار IMPH سبب تخلیه نوکلئوتیدگوانین می شود. لنفوسیت های در حال رشد از این جهت که کاملا به هر دو مسیر بیوسنتز پورین یعنی مسیر de novo و salvage وابسته هستند ، با اکثر سلول های دیگر که می توانند تنها با مسیر salvage فعالیت خود را حفظ کنند متفاوت می باشند. بنابراین MPA یک مهار کننده بسیار اختصاصی لنفوسیت است. MPA ، پرولیفراسیون لنفوسیت های B وT را مهار می کند (1) که با اضافه نمودن گوانین ، گوانوزین یا دیوکسی گوانوزین خارجی ،منابع GTP و Dgtp بازسازی شده ، این اثر مهاری برداشته می شود. تا کنون دو ایزوفرم از آنزیم IMPDH ( نوع ا و اا ) شناسایی
گردیده است. نوع ا به صورت ساختمانی بیان شده ، در سلول های نرمال در حال استراحت وجود دارد در حالی که نوع اا به طور انتخابی در سلول های سرطانی و در حال تکثیر مشاهده می شود. MPA و MPAG هر دو ایزوفرم آنزیم را مهار می کنند.
تخلیه ذخیره GTP در لنفوسیت و منوسیت باعث مهار گلیکوزیلاسیون گلیکوپروتئین های غشای حاوی گروههای فوکوز و مانوز می شود. این عمل منجر به کم شدن اثر مولکول های چسبنده (adhesion molecules) شده که این مولکول ها برای حضور گلبول های سفید در محل التهاب یا دفع پیوند ضروری می باشند. به علاوه در موش سوری و صحرایی نشان داده شده است که MMF به صورت وابسته به دوز باعث مهار تشکیل آنتی بادی می شود. هم چنین به نظر می رسد کاهش پرولیفراسیون ماهیچه صاف واندوتلیال سل در جلوگیری از دفع مزمن پیوند MMF نقش داشته باشد (2).
شامل 17 صفحه word
دانلود تحقیق داروهای جدید تضعیف کننده سیستم ایمنی
